1984年，约翰尼・德普在尼古拉斯・凯奇的推荐下进入电影圈，在恐怖片《
猛鬼街》中饰演角色，随后又在蒂姆・波顿执导的《
剪刀手爱德华》中扮演主角，并凭借此片首次获得金球奖提名。
1993年，约翰尼・德普以《
邦尼和琼》一片再次获得金球奖提名。1994年，他与导演蒂姆・波顿二次合作了另类黑白片《艾德・伍德》，影片使他第三次获得金球奖最佳男主角奖提名。
1997年，约翰尼・德普自编自导自演了《
英雄少年历险记》一片。影片并没有公开上映，而只是参加了当年的戛纳电影节及东京国际电影界。
1999年，约翰尼・德普与导演蒂姆・波顿三度合作，饰演《
断头谷》中的警探一角。
2000年，在《
浓情巧克力》中，他扮演了一个弹奏吉他、高唱情歌的吉普赛浪子劳克斯，演艺风格有所转变。随后他又主演了《夜幕降临前》、《
来自地狱》、《
墨西哥往事》等影片，塑造了性格各异的人物。
2003年，他在电影《
加勒比海盗：黑珍珠号的诅咒》中以另类的表演风格获得了第76届奥斯卡金像奖最佳男主角的提名。之后他又出演了这部电影的续集，德普那奇异的扮相和演技受到影迷的追捧。
在《加勒比海盗》两部电影的拍摄间隙，德普还抽空拍摄了不少影片，包括《
浪荡子》《
寻找梦幻岛》和《
秘窗》等。影片《寻找梦幻岛》还为他带来第77届奥斯卡最佳男主角奖的提名。
2005年，他和老友蒂姆・波顿合作，除在动画片《
僵尸新娘》中献声外，还主演了《
查理和巧克力工厂》，扮演的是一个怪异的巧克力工厂的主人。《查理和巧克力工厂》改编自罗尔德-达尔的同名小说，影片虽然是一部童话故事，但其内容却有些黑暗。
2006年，他主演的《加勒比海盗：聚魂棺》上映，影片全球票房突破十亿美元。
2007年，他主演由蒂姆・波顿执导的改编自当年一部得到百老汇托尼奖的同名音乐剧《
理发师陶德》，获得第65届美国电影金球奖最佳男主角。
同年，他和克里斯蒂安・贝尔联袂出演迈克尔・曼执导的黑帮警匪片《
公众之敌》。影片根据真实事件改编，约翰尼・德普饰演了20世纪30年代臭名昭著、抢遍了美国中西部银行的超级银行大盗约翰・迪林格。同年，他主演的《加勒比海盗：世界的尽头》上映。
2009年巴哈马国际电影节，约翰尼・德普被授予年度事业成就奖。
2010年，约翰尼・德普与导演蒂姆伯顿合作3D真人动画《
爱丽丝梦游仙境》，影片全球票房10.24亿美元。此外，他与安吉丽娜・朱莉联袂主演的浪漫惊悚片《致命伴侣》。
2011年，约翰尼・德普与曾执导《加勒比海盗》系列前三部曲的戈尔・维宾斯基合作，为动画片《
兰戈》献声。由他配音的主角兰戈是一只具有领袖魅力的王室宠物，踏上冒险生涯，最终发现自我。影片获得第84届奥斯卡最佳动画长片奖。
同年，德普主演的《加勒比海盗：惊涛怪浪》全球票房超过10亿美元，也使他成为好莱坞最吸金男演员之一。由他主演的四部《加勒比海盗》电影，票房总收入37.27亿美元。同年11月，他主演的《
莱姆酒日记》在巴黎举行首映。
2012年5月，德普与老搭档蒂姆伯顿合作的第八部影片《
黑影》上映，他在影片中出演一名吸血鬼。《黑影》改编自ABC电视台二十世纪六十年代年播放的一档电视剧，讲述了吸血鬼BarnabasCollins与其他非人类生物穿越时空的冒险经历。
2013年7月，德普与导演戈尔・维宾斯基和制片人杰瑞・布鲁克海默的合作西部片《
独行侠》上映。本片取材自30年代的广播剧，以印第安人Tonto的视角讲述了约翰・里德（艾米・汉莫饰）如何成为独行侠的故事。
同年，他出演了科幻惊悚片《
超验骇客》，约翰尼・德普饰演的科学家将因为“超验骇客”技术成为“智能永生人”。《超验骇客》北美上映首日（周五）只排名票房榜第四，约翰尼・德普再一次遭遇超大型的票房滑铁卢。
2015年1月23日，德普领衔的喜剧动作片《
贵族大盗》于北美上映，电影由狮门影业发行，主演包括格温妮斯・帕特洛和伊万・麦克格雷格。6月1日，德普与女儿莉莉・罗斯主演的《
瑜伽妹斗罗》在北美上映；这部电影也是导演凯文・史密斯描写加拿大神秘文化的“真北三部曲”中的第二部，首部作品为《
长牙》。
2015年，约翰尼・德普收入3000万美元，居福布斯全球演员富豪榜排名第12位。
